永禄三年，十月十日。就在武田信繁率两万两千余武田军入侵相模国的同时，朝定很快便得知了此事，他随即下令位于房总两国的家臣东金城城主狩野秀治、峰上城城主正木道俊、椎津城城主板屋光胤、冈本城城主冈本安泰等将迅速征召五千余军势后先行出阵相模，前去联合长野业盛、池田盛周、善宗次等东相模诸将在相模川附近布置防线，不让武田军进一步深入相模腹地。
与此同时，织田信长为了能够消除后顾之忧和两线作战，随即迅速与正在派兵攻打西三河亲织田家豪族的武田信玄达成了和议。两家按照协议中的势力范围划分各自的归属界限，其中占据碧海郡大部分的水野家归属在织田家旗下，占据额田郡的德川家重新返回织田家旗下成为从属大名，而加茂郡、设乐郡、八名郡、宝饭郡、幡豆郡、渥美郡则归武田家所有。这也宣告着长达数年之久，遍布着三河远江两国的战事终于能够暂时告一段落了。
就在小笠原信岭、下条信氏、木曾义昌、知久赖元等南信浓诸将所率的五千余武田军返回南信浓后不久，织田信长派遣不破光治、内藤胜弥等家臣率两千余军势从北近江小谷城外的休怀寺前去迎接足利义昭。
与之相对的，浅井长政也派遣重臣上坂城城主上坂意信（上坂氏原为近江守护京极氏执权，上坂意信继任上坂氏家督后成为了浅井家家臣）、山本山城城主阿闭贞征等人率一千五百余军势护送他们到美浓关原。对于这位四处流浪多时的“将军家的当主”而言，这一次的旅行给了他绝对的安全感，因此足利义昭心中感到非常高兴。
随后，足利义昭便入住暂时的居馆——美浓西部的立政寺内。就当足利义昭在立政寺内过上一段安生日子后，织田信长于十月二十日来到立政寺内参见足利义昭，同时向足利义昭进献一大堆礼物：国纲太刀一柄、苇毛马一匹、大铠两套、沉香百斤、缩布百匹、锻子三十匹、虎皮两张······
足利义昭在见到织田信长所赠的这么多礼物后不断的点头，甚至快要激动的留下泪来。自从足利义昭以‘将军家的当主’自居后，从来没有哪一家大名送给自己那么多的礼物，就连幕府重臣、占据大部分东国的上杉家都没有理睬过自己，送去的书信也大都石沉大海毫无回应。他觉得织田信长一定能够圆他的将军梦。
十一月一日，织田信长在美浓、尾张、西三河、伊势、志摩等国大规模征召下，兵力达到了四万余。在正式出兵上洛之前，织田信长率马廻众五百余人从本据岐阜城出发，前往佐和山城和六角义贤、六角义治父子二人展开交涉，希望六角家能够参与拥立、护卫足利义昭加入上洛之战，并且献上人质交换誓书等等。但是，早就跟三好三人众有过协议的六角义贤、六角义治父子二人在交涉中始终坚持拒绝拥立足利义昭参加上洛之战。
在多次与六角家交涉无果后，织田信长随即与浅井长政商议准备向六角家宣战并且做好攻打六角家支城之一的箕作城和对抗三好三人众之事。同时，三好长逸、三好政康和岩成友通三人随后在十一月五日前往南近江石部城与六角义贤、六角义治父子二人进行会面，双方再次对阻止织田信长率军上洛等事情进行磋商。
而此时的六角家才经历了野良田惨败和观音寺骚动正处于低潮期，六角家中乱象丛生，上下离心离德，甚至连十年以前的五分之一都不如了，若是比起二十年前六角家的鼎盛时期，更是天差地别不足以道计，眼下完全不是织田军的对手。若不是有三好三人众在其后暗中援助，六角义贤、六角义治父子二人哪里有胆量同时与织田家和浅井家开战？
为了尽可能的拖住织田家大军西进上洛的时间，六角家大规模对本据观音寺城周围的八幡山城、长光寺城、箕作城、和田山城、佐生城、荒神山城、目贺田城、高取城、敏满寺城、山崎城、田山城、日野城等十八座城池兵砦进行普请增筑，意图用笼城战让织田军分兵攻打，能够争取更多的时间来与三好家的大军合流后击退织田军。
在确定谈判破裂后，织田信长于十一月八日与浅井长政在南近江佐和山城外会师，织田军随后在高宫一带进行两天休整后便进军至爱知川附近布下本阵。联军总数瞬间便膨胀至五万余人，联军士气大振，营砦绵延如同长蛇一般，篝火遍地燃起如同星空一样。
六角义贤、六角义治父子二人得知织田军大军已经进入南近江后，为了抵御织田军的来袭，随即做出了分兵在箕作城、和田山城等要地重镇加强防卫的决定。以吉田重高（佐佐木氏支流，吉田重政之子）、吉田重光、吉田新介、吉田安艺守（太尾山城城主）、建部秀明、建部寿德、建部日向守（六角义治侧近）等人率军三千余进入箕作城协助城主建部贤文笼城，田中治部大辅（和田山城城主）、田中山城守等人率军六千余镇守和田山城，六角家谱代重臣、近江守护代蒲生贤秀负责固守日野音羽城。蒲生贤秀认为箕作城守军数量还是太少根本无法抵御织田·浅井联军的进攻，原本他想要出兵增援箕作城，但是六角义贤却认为完全沒有继续增援的必要，因此蒲生贤秀只好返回自己的居城日野音羽城继续做好笼城死守的准备。
而织田信长在十一月十二日先派麾下重臣森可成、柴田勝家、坂井政尚为先阵，与驻守在观音寺城外的六角军交战，讨死百余人，取得了织田军进入南近江以来的首胜。原先，织田信长希望由浅井长政负责率军监视六角家的本据观音寺城，然后由织田军去负责攻打和田山城。但是，浅井长政为了尽可能获得南近江领地和增加浅井家对南近江的影响力拒绝了织田信长。随后，织田信长只好改为家臣坂井政尚去负责率军监视和牵制观音寺城，美浓三人众（稻叶良通、安藤守就和氏家直元）负责率军监视和牵制和田山城，做好对城池佯攻的样子。
织田信长随后派遣家臣佐久间信盛、木下藤吉郎（木下秀吉）、丹羽长秀、浅井政贞（尾张浅井氏）等人攻打箕作城。木下藤吉郎部两千三百余军势部署在箕作城北面，丹羽长秀部三千余军势部署在箕作城东面，以佐久间盛次和蜂须贺正胜担任先阵攻城，德川军的松平信一也参加了先阵与织田军一同攻城。随后，箕作城城将吉田重高、建部秀明虽然意图顽强抵抗，以弓矢、洋槍铁炮攻击织田军，却还是被织田军攻破了大手门，德川家家臣松平信一率先率军攻入城内，紧随其后的便是林通氏（丹羽长秀家臣）、佐久间盛次（佐久间信盛之弟）、竹中重治、木村重茲等人一同攻入城中共同立下了一番乘之功，被编入木下藤吉郎部的前田利家也率先冲阵杀敌，讨取城将建部日向守立下了一番首之功，箕作城在当天半夜遭到攻陷，城主建部贤文、城将建部秀明、吉田重高等人率残部突围逃亡，城将建部寿德在投降织田军后被编入丹羽长秀部效力，箕作城城兵被讨死达五百余人。和田山城在得知箕作城在短时间内被织田军攻落后，城兵惊恐万分，尚未与织田军交战便开始大量逃亡了。织田军并没有像六角义贤、六角义治父子二人所预想的那样将兵力分成十八份。
观音寺城内坐镇的六角义贤、六角义治父子二人在发现织田军主力已经转移后，立即出城袭击坂井政尚部，结果却被坂井政尚所击退，坂井政尚之子坂井久藏在此战中奋战有功，随后获得了织田信长和足利义昭赐下感状嘉奖。德川家臣松平信一在箕作城陷落的第二天，因为作战勇猛而获得织田信长的褒奖，之后织田信长还赏赐桐纹革胴服给他。丹羽长秀家臣林通氏也同样因为作战勇猛，获得织田信长赐下的感状褒奖。
在箕作城陷落后不久，织田信长便将本阵设在了箕作山中，并且于翌日对六角家的本据观音寺城发起了总攻，六角义贤、六角义治父子二人自知六角军士气低落、寡不敌众，难以抵挡织田军的兵锋，随即放弃本据观音寺城逃亡，轻车熟路的走了祖先的老路，准备跑到深山老林之中与织田军展开游击战。随后，六角义贤、六角义治父子二人便逃往甲贺郡，甚至还一度逃往伊贺国躲避织田军的兵锋。但是，令六角义贤、六角义治父子二人没有想到的是，如今的局势再也不像当初六角高赖那样拖着耗着就能解决的了。那时的六角家面对的敌人是孱弱的室町幕府，而如今六角家的敌人却是新崛起的织田信长，所以直到织田家灭亡后六角家都没能恢复旧领。
在观音寺城被织田军攻落后不久，六角家重臣蒲生贤秀还在居城日野音羽城继续笼城死守抵挡织田军。但是，织田信长并不打算对日野音羽城发起攻击，随即派遣与蒲生家有姻亲关系的神户具盛（原六角家家臣，蒲生定秀女婿，神户氏总领七代目，接受织田信长之子织田信孝为婿养子）前去劝降蒲生贤秀（蒲生定秀之子）。在神户具盛的劝说下，蒲生贤秀放弃了抵抗，交出其子蒲生鹤千代（蒲生氏乡）为人质，投降织田家。就在近江守护代家蒲生家投降织田军后，南近江便很快被织田军顺利平定下来，从而减少了伤亡和节省了更多的时间。
而长光寺城、八幡山城、箕作城、和田山城、佐生城、荒神山城、目贺田城、高取城、敏满寺城、山崎城、田山城等观音寺城周边的十八座城池兵砦先后被织田军攻陷或是劝降，六角家中有力家臣进藤贤盛、后藤高治、永原重康、平井定武、青地茂纲、永田景弘、加贺美兵部少辅（井上兵部少辅、各务兵部少辅，六角氏分家）、池田景雄、宮木贤祐（观音寺城奉行众之一）、山崎片家、山冈景隆、小川祐忠等人先后投降织田家。织田信长在平定了南近江后才得知为何当初六角义贤、六角义治父子在谈判之时那么傲气了，原来有着执三好家牛耳的三好三人众作为后盾。
在听闻六角义贤、六角义治父子二人转往鲶江城笼城死守后，织田信长便让浅井长政率六千余军势进入箕作城、观音寺城驻守，以防止六角家的反扑。织田信长在迅速击败六角家后，派遣家臣不破光治为使者返回美浓立政寺内向足利义昭报捷，并且迎接足利义昭出兵参阵。
十一月二十日，织田信长与足利义昭进入琵琶湖的三井寺，而织田·浅井联军则是在大津的松本、马场等地布阵，之后以三井寺内的光净院作为足利义昭的暂时居所。随后，织田信长便率大军正式往京都进发，准备与三好家展开作战。